Ciclo de la Urea
El ion amonio es un compuesto muy tóxico que se convierte en el hígado y el riñón en urea, en el llamado ciclo de la urea. Ésta pasa al torrente sanguíneo y es eliminada por el riñón en la orina. El ciclo fue encontrado en 1932 por HansKrebs y Kurt Henseleit, fue el primer ciclo metabólico elucidado, el ciclo de los ácidos tricarboxílicos fue descrito en 1937. Sus reacciones individuales fueron descritas después por SarahRatney y Philip Cohen.
La acumulación de amonio tiene consecuencias tóxicas. los organismos vivientes, se clasifican en amonotélicos (excretan amonio), urotélicos (excretan urea) y uricotélicos (excretan ácido úrico). Los seres humanos se clasifican en urotélicos. Por lo tanto se debe eliminar con la misma rapidez con la con la que se genera. Los animales acuáticos eliminan directamente amonio gracias a que pueden captar y expulsar cantidades ilimitadas de agua. En cambio los animales terrestres necesitan trasformarlo en un compuesto que pueda excretarse sin que ello implique una pérdida importante de agua. Las aves y los reptiles producen ácido úrico y los mamíferos urea. La urea se forma a lo largo de una secuencia de cinco reacciones en el hígado, de la cuales cuatro forman un ciclo:
1) En la mitocondria, la enzima mitocondrial cabamoil fosfato sintetasa I, que técnicamente no forma parte del ciclo de la urea, cataliza la reacción limitante. Condensa amonio y bicarbonato para formar carbamoil fosfato, quien proporcionauno de los dos átomos de nitrógeno de la urea. Esta reacción es irreversible y
requiere de 2 ATP. En los eucariotas la carbamoil fosfato sintetasa II es citosólica, usa glutamina como donador de nitrógeno y esta involucrada en la síntesis de pirimidinas.
2) El grupo carbamoil del carbamoil fosfato es transferido a la ornitina formando citrulina. Esto ocurre dentro de la mitocondria gracias a la ornitinatranscarbamoilasa. La citrulina debe salir de la mitocondria para que pueda continuar el ciclo de reacciones.
3) La citrulina, en el citosol, se condensa con el aspartato produciendo argininsuccinato, el aspartato proporciona el segundo átomo de nitrógeno de la urea. La argininsuccinato sintetasa, responsable de la reacción, requiere de dos enlaces de alta energía del ATP.
4) El argininsuccinato se convierte en arginina al liberar fumarato, con la participación de la argininosuccinasa. La arginina es el precursor inmediato de la urea. En el ciclo de Krebs el fumarato se transforma en oxalacetato, el cual por transaminación se convierte nuevamente en aspartato.
5) Por último la arginasa hidroliza a la arginina con lo que se restaura la ornitina y se libera la urea. La urea es excretada a través de la orina y la ornitina es trasladada a la mitocondria, para que nuevamente reaccione con el carbamoil fosfato y el ciclo continúe.
Diversas aminotransferasas
- Balance del ciclo de la Urea:
NH3 + HCO3- + H2O + aspartato + 3ATP " urea + fumarato + 2ADP + 2Pi + AMP + 2PPi
- Regulación del ciclo de la urea:
Regulación a largo plazo: En las dietas de alto contenido proteico los esqueletos de carbono de los aminoácidos son oxidados para energía o almacenados como grasa y glucógeno, pero el nitrógeno amino debe ser excretado. Para facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la úrea son controladas a nivel del gen. Se han observado cambios en las concentraciones en las enzimas del ciclo de hasta 20 veces más con cambios a largo plazo en la cantidad de proteína dietética. Cuando las proteínas dietéticas aumentan significativamente, las concentraciones de las enzimas se elevan. De regreso a una dieta balanceada, los niveles de las enzimas decrecen. Bajo condiciones de inanición, los niveles de las enzimas se elevan mientras las proteínas son degradas y los esqueletos de carbono de los aminoácidos son usados para proporcionar energía, incrementando así la cantidad de nitrógeno que debe ser excretado..
Regulación a corto plazo: Ocurre principalmente en la enzima Carbamil fosfato Sintetasa I, que esta relativamente inactiva en ausencia de su activador alostérico N-acetilglutamato. La concentración del estado estacionario de N-acetilglutamato esta determinado por la concentración de sus componentes acetil-CoA y glutamato y por la arginina, la cual es un efector alostérico positivo de N-acetilglutamato sintasa.
- Conexión del ciclo de la Urea y el ciclo de Krebs: la conexión aspartato-arginosuccinato.
El ciclo de la urea es en el citosol y en la mitocondria mientras que el de krebs es en las mitocondrias. En el ciclo de la Urea se forma arginina y fumarato. El fumarato vuelve al ciclo de Krebs para reciclarlo y formar aspartato
- Conexión del ciclo de la Urea y la gluconeogénesis:
El fumarato citosólico a través de isozimas (fumarasa y malato DH) puede dar oxalacetato que es un precursor gluconeogénico para formar glucosa. Por lo tanto convertimos el esqueleto carbonado del aa en glucosa.
- Defectos hereditarios del ciclo de la Urea:
Cuando hay defectos genéticos en las enzimas del ciclo de la Urea se acumula amonio en las células que es muy tóxico. Esto conlleva una hiperamonemia en sangre y posibles lesiones cerebrales irreversibles.
Un posible tratamiento es una dieta carente de prots pero no sería beneficioso porque los aa esenciales son fundamentales para la supervivencia de los organismos.
Como la deficiencia más común es en carbamoilP sintetasa y OTS los enfermos se tratan con benzoato y fenilacetato que bajan los niveles de NH3.
- Rutas degradativas de aa: destino del esqueleto carbonado.
El esqueleto carbonado puede oxidarse a CO2 y H2O, formar glucosa, Acetil-CoA, cuerpos cetónico. Los aa van a confluir al Ciclo de Krebs. Algunos generan acetacetato, a partir del cual forman acetil-CoA, que entra en el ciclo de Krebs para degradarse a CO2. Otros pueden formar directamente acetil-CoA, piruvato.
- Significación del ciclo de la urea:
El propósito principal del ciclo de la urea es eliminar el amoníaco tóxico del cuerpo. Cerca De 10 a 20 g de amoníaco se quita del cuerpo de un adulto sano cada día. Un ciclo disfuncional de la urea significaría exceso de la cantidad de amoníaco en el cuerpo, que puede llevar al hyperammonemia y a las enfermedades relacionadas. La deficiencia de uno o más de las enzimas dominantes que catalizan diversas reacciones en el ciclo de la urea puede causar los desordenes relacionados con el ciclo. Los Defectos en el ciclo de la urea pueden causar vomitar, la coma y convulsiones en bebés recién nacidos. Esto se diagnostica como septicemia y se trata a menudo con los antibióticos en vano. Incluso 1m m de exceso de amoníaco pueden causar daños y perjuicios severos e irreversibles.
- Diagnosis de los defectos del ciclo de la urea:
Un aminograma de la sangre se utiliza rutinario en la diagnosis de los desordenes del ciclo de la urea. La concentración de los aminoácidos nitrógeno-que llevan, glutamina y alanina, en plasma se eleva en el caso de la deficiencia de OTC. En bebés, los niveles elevados de ácido orótico en la orina pueden ser un indicador de la deficiencia de OTC. Los niveles Crecientes de citrulina y de argininosuccinate de la sangre también se consideran en casos de citrullinemia.
En más viejos niños, estos desordenes pueden presentar bajo la forma de incidente del incremento, retardación psicomotora y anormalidades del comportamiento. Por Lo Tanto, el amoníaco de la sangre y la supervisión urinaria y la cuantificación del ácido orótico son cruciales en pacientes con síntomas neurológicos inexplicados.
- ¿Qué hay que hacer para evitar las consecuencias de un defecto del ciclo de la urea?
Hay que actuar lo más rápidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se basa en evitar la intoxicación por hiperamonemia, eliminando el amonio acumulado y evitar su futura acumulación, restringiendo las proteínas naturales de la dieta.
No obstante, los aminoácidos son indispensables para la formación de proteínas que requiere el niño para crecer, por lo que se tienen que aportar mediante una fórmula especial que contiene sólo aminoácidos esenciales (que nuestro cuerpo no sabe formar) o mediante proteínas de alto valor biológico (leche o derivados lácteos, carne, pescado o huevo) en una cantidad muy controlada. Se añade también arginina al tratamiento, ya que se ha convertido en un aminoácido esencial en estos niños.
Para evitar la acumulación crónica de amonio se pueden usar compuestos quelantes como el benzoato y el fenilbutirato. Los defectos del ciclo de la urea son enfermedades hereditarias que, no tratadas, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnóstico y tratamiento precoces pueden mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.
Explicación del ciclo de la urea:
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